北京時間2021年9月10日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，旗下產品核輸出蛋白XPO1小分子抑制劑WJ01024片（項目代號：JS110）的I期臨床試驗已完成首例患者給藥。該研究（NCT04991129）為一項旨在評估JS110治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步療效的劑量遞增和劑量擴展研究。

惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一，已成為繼心血管疾病之后全球第二大致死因素[1, 2]。據估計，2020年全世界有1930萬新發癌癥病例和近1000萬癌癥死亡病例[3]。傳統的腫瘤治療手段包括手術、放療和化療。然而隨著治療時間的推移，由于腫瘤的轉移、復發和耐藥等問題的出現，傳統治療手段已無法達到治愈或延長惡性腫瘤患者生存期的要求，尤其對于中、晚期惡性腫瘤患者，其療效已進入瓶頸期，促使人們不斷尋找新的抗腫瘤藥物和新的抗腫瘤靶點，以期滿足臨床需求[4]。

XPO1是介導多種細胞核輸出的主要蛋白，在維持細胞內穩態中起著至關重要的作用。XPO1通過與核孔復合物中的核孔蛋白（NUP214和NUP88）相互作用，將含有核輸出信號（Nuclear export signals，NES）的貨物蛋白運輸出細胞核，而NES可在多種穿梭蛋白中發現，包括許多腫瘤抑制子和致癌基因。研究表明，XPO1在骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、腦膠質母細胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、宮頸癌和胃癌等多種惡性腫瘤中過表達，通過轉運多種抑癌轉錄因子和促癌基因mRNA的出核，，從而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促進腫瘤細胞的生長和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢復腫瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表達，進而治療腫瘤[5]。

JS110是一款靶向XPO1的核輸出蛋白抑制劑。臨床前研究結果表明，JS110可通過和XPO1底物結合域Cys528共價結合，繼而阻止XPO1和底物的結合。JS110體外抑制多種腫瘤細胞生長。在腫瘤動物模型中，JS110單藥或者聯用可抑制多種血液和實體腫瘤生長。由于其獨特的作用機制，JS110的開發有望給晚期腫瘤病人帶來新的治療手段。

此次完成首例患者給藥的研究是一項開放標簽、多中心的I期臨床研究，旨在評價JS110在晚期腫瘤患者中口服給藥劑量遞增和劑量擴展的安全性、耐受性、藥代動力學和初步有效性。研究分為劑量遞增（Ia期）和劑量擴展（Ib期）兩個階段。劑量遞增階段的主要目的是評價患者口服給藥的安全性和耐受性，并尋找JS110在晚期腫瘤患者中的劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）、推薦的II期給藥劑量（RP2D）和給藥方案。劑量擴展階段將在Ia期試驗的基礎上選擇一至多個劑量組進行隊列擴展研究以及給藥頻次探索研究，確定RP2D。研究預計入組至少108例晚期血液惡性腫瘤和實體瘤患者，包括但不限于復發/難治性多發性骨髓瘤（RR-MM）、急性髓細胞白血病（RR-AML）、彌漫大B細胞淋巴瘤（RR-DLBCL）、其他非霍奇金氏淋巴瘤（RR-NHL）(包括所有的B細胞和T/NK細胞淋巴瘤)、脂肪肉瘤、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、腦膠質母細胞瘤（GBM）等。

參考文獻：

[1] Mortality GBD, Causes of Death C. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016. 388(10053): 1459-1544.

[2] Global Burden of Disease Cancer C, Fitzmaurice C, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol, 2017. 3(4): 524-548.

[3] Sung, Hyuna, et al. "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries." CA: a cancer journal for clinicians 71.3 (2021): 209-249.

[4] Hornberg JJ, Bruggeman FJ, Westerhoff HV, et al. Cancer: a Systems Biology disease. Biosystems, 2006. 83(2-3): 81-90.

[5] Gravina GL, Senapedis W, McCauley D, et al. Nucleo-cytoplasmic transport as a therapeutic target of cancer. J Hematol Oncol, 2014. 7: 85.

關于JS110

WJ01024片（項目代號：JS110）是一款基于共價抑制的核輸出蛋白XPO1小分子抑制劑，臨床上擬用于治療晚期腫瘤病人。臨床前研究結果表明，JS110特異性阻斷XPO1蛋白功能，抑制包括p53在內多種抑癌蛋白出核，加強抑癌蛋白功能。2020年9月，君實生物與微境生物達成合作協議，君實生物獲得微境生物包括JS110在內的4款在研藥物的50%權益（包括但不限于在全球范圍內的研發技術及相關專利申請、繼續開展臨床試驗等），以及獲批后在全球范圍內的獨家生產權、委托生產權及銷售權。

關于君實生物

君實生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創新為驅動，致力于創新療法的發現、開發和商業化的生物制藥公司。公司具有由44項在研產品組成的豐富的研發管線，覆蓋五大治療領域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性代謝類疾病、神經系統類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質工程核心平臺技術，君實生物身處國際大分子藥物研發前沿，獲得了首個國產抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準、國產抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準、全球首個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準，在中美兩地進行I期臨床研究。2020年，君實生物還與國內科研機構攜手抗疫，共同開發的JS016已作為國內首個抗新冠病毒單克隆中和抗體進入臨床試驗，目前已在全球超過12個國家和地區獲得緊急使用授權，用本土創新為中國和世界疾病預防控制貢獻力量。目前君實生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。