Fast follow下的極致內卷令Me too新藥商業模式倒塌；以臨床價值為導向對真正的First in class/Best in class創新藥發起呼喚。

盡管一二級市場投資的寒氣仍在，但中國創新藥的瑩瑩微光在不斷凝聚，崛起的力量日益強大。 在AACR/ASCO/WCLC/ESMO等國際舞臺上，越來越多的實力派中國創新藥頻頻亮相，包括含金量最高的Late-Breaking Abstract（LBA）也開始出現中國創新藥和研究者的身影。中國創新藥First in Class（FIC）和Best in Class（BIC）最好的時代正在來臨。

今年，舒沃替尼又在ESMO唱響EGFR exon20ins突變肺癌的全球最強音……

PS：First in Class意為首創新藥，是第一個能夠治療某種疾病的全新機制藥物。

Best in class則是在同類藥物中戰斗力最強的那一個，能夠解決同靶點藥物無法解決的臨床需求，在臨床應用中能夠給患者帶來最優的治療選擇。

真正的First in Class、Best in class均為創新藥研發領域最高“殿堂”，兩類產品的開發都需要扎實的源頭創新能力，同時需要在全球多中心臨床中得到驗證，實屬“鳳毛麟角”。

/ 01 /靶向EGFR exon20ins，舒沃替尼BIC實力顯現

EGFR 20號外顯子插入（EGFR exon20ins）突變是第三大常見的EGFR突變類型，其空間構象與野生型EGFR非常相似，還有著相似的結合模式和表觀親和力，這就導致安全治療窗很窄，讓開發兼顧療效和安全性的靶向藥物難度驟升。同時，EGFR exon20ins突變的亞型多達近100種[1]，要廣泛覆蓋各突變亞型且具有良好耐受性，對于分子結構設計提出了極高的挑戰。目前，國內尚無針對exon20ins的藥物，這一臨床治療空白正是緣于EGFR exon20ins靶向藥物的開發并非易事。

在臨床上，一代、二代、三代EGFR TKI藥物（包括奧希替尼）對EGFR exon20ins突變基本都無效，經典TKI 在臨床實踐中治療EGFR exon20ins突變肺癌，即使加大劑量臨床效果往往也十分有限，反倒增加了毒副效應[2]。一項針對全球32項研究的匯總分析顯示[3]，無論TKI治療、化療或免疫治療，臨床獲益均有限，即便采取化療聯合TKI，客觀緩解率（ORR）也只有27.5%，意味著超過70%的患者對現有療法沒有響應。

來源: 2022 WCLC by Daniel Tan

舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是迪哲醫藥自主研發的一款靶向EGFR exon20ins突變小分子抑制劑，也是首個國內自主研發靶向EGFR exon20ins創新藥。剛剛召開的2022 ESMO大會則宣布舒沃替尼針對既往接受過鉑類化療、攜帶EGFR exon20ins突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的首個注冊研究WU-KONG6達到主要終點，客觀緩解率（ORR）結果令人振奮。

這項在中國進行的開放標簽、多中心、單臂、關鍵性II期研究的結果顯示，舒沃替尼（300mg QD）在既往化療失敗的97例EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者中經確認的客觀緩解率（cORR）達到59.8%，基線伴有腦轉移的患者cORR也高達48.4%，并且在EGFR exon20ins不同亞型中均顯示療效。相較中國現有治療藥物不到1/3的響應率，舒沃替尼實現了2倍以上的療效飛躍。

來源：2022 ESMO

舒沃替尼60%的ORR在目前完成概念性驗證研究的EGFR exon20ins突變類藥物中，實屬同類最優（BIC）。作為II期單臂關鍵注冊研究的關鍵科學指針，ORR是腫瘤體積較基線縮小30%以上的患者比例，而腫瘤縮小是患者對治療產生響應的信號，因此更高的ORR代表著更多的患者有可能從治療中實現生存獲益。特別是對于基線伴有腦轉移的患者，舒沃替尼接近50%的ORR更是重大突破。近一半NSCLC患者在治療過程中會發生腦轉移[4]，未經治療的肺癌腦轉移患者的中位生存期僅1～2個月[5]，臨床未滿足需求巨大且迫切。23%～39%的EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者在治療初期就會發生腦轉移[6-7]，相比同類小分子在腦轉移患者中不足20%的ORR [8]，舒沃替尼無疑能給更多患者帶來生存希望。

不僅ORR數據高，舒沃替尼可治療的突變亞型也很廣泛。WU-KONG6研究數據顯示，舒沃替尼對多種EGFR exon20ins突變都顯示了臨床療效，讓它具有了更好的臨床普適性。

來源：2022 ESMO

在實現超高ORR的同時，舒沃替尼出色的安全性也為其成為BIC增加了籌碼。結果顯示，在接受至少1次舒沃替尼治療的四項國內外多中心臨床研究中，277名患者中常見不良的反應類型與傳統EGFR-TKI相似，且多數為1-2級不良反應，導致治療停止的不良反應發生率較低。

來源：2022 ESMO

總的來說，能夠在大樣本關鍵臨床試驗中展現出這樣具有領先優勢的療效和安全性數據，Best in Class的味道已經多少顯現出來了。我們見過太多靶點Fast follow的國內公司，拿出幾個早期酶學和細胞數據就開始聲稱是Best in Class、幾例早期臨床就稱重大突破，可是越往后做底氣越虛，多數進入概念臨床后則泯然眾矣沒了聲音。這么多年，國內能夠在臨床上真正證明自己是Best in Class的潛質新藥寥寥無幾。

/ 02 /突破性創新分子設計，志在超級“奧希替尼”

憑借出色的療效和安全性，舒沃替尼已成為迄今為止肺癌領域唯一一個獲中美雙“突破性療法認定”的國創新藥，Best in Class潛質在此次ESMO大會上又得以盡顯。舒沃替尼的分子設計究竟有何玄妙？不妨從源頭發現談起。

迪哲醫藥的核心研發團隊來自原阿斯利康中國創新中心（ICC），這也是阿斯利康當時全球唯一的腫瘤轉化中心。在ICC時期，迪哲團隊就參與了兩代重磅EGFR-TKI藥物吉非替尼和奧希替尼的孵化和研發。

憑借在EGFR-TKI領域的經驗積累，迪哲根據EGFR 20號外顯子插入突變的空間結構，以奧希替尼（氨基嘧啶）母環為基礎，在C-4位使用更靈活的苯胺基結構，從而使舒沃替尼分子結構變得可彎折，得以占據EGFR的ATP結合口袋，產生對EGFR 20號外顯子插入突變的高親和力與選擇性，維持對野生型EGFR的高選擇性的同時保留對包括T790M在內的EGFR敏感突變有效活性。換言之，舒沃替尼的分子設計不僅針對EGFR exon20ins突變，還囊括了三代EGFR-TKI覆蓋的所有突變，儼然有了成為超級奧希替尼的底子。舒沃替尼正是憑借著分子結構上的創新性和臨床研究中的突出數據，在今年5月成功登錄了頂級期刊Cancer Discovery（IF：39.397）[8]。

來源：參考文獻7

舒沃替尼卓越的臨床數據，與其精準的創新性分子設計息息相關。首先，舒沃替尼具有更好的靶點選擇性，對野生型EGFR實現了3～10倍的選擇性。高選擇性使舒沃替尼在臨床上有望獲得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR導致的不良事件發生率和嚴重程度。同時，舒沃替尼的體內代謝產物引起的不良反應也較低。因此，舒沃替尼就具備了優異的安全性潛質，無論是單藥治療還是聯合治療，亦或是提高給藥劑量實現更好的臨床療效，都有了可能。

一款藥物的劑型、給藥方式、適應癥拓展等，都是在分子結構的基礎上最大化其臨床價值和商業前景的探索。舒沃替尼同樣如此，迪哲為其規劃了單藥和/或聯合用藥在EGFR exon20ins突變肺癌及其他實體瘤的多條開發路線。

舒沃替尼的分子結構設計，凝聚著迪哲醫藥從研究疾病和靶點開始做源頭創新的堅持和努力，這一次的臨床數據更說明了源頭創新的價值創造和實踐意義。

/ 03 /堅持源頭創新，培育FIC/BIC的沃土

堅持源頭創新不是坐而論道，是要瞄準真正臨床需求，填補臨床空白、優化治療方式、變革治療手段，這些都需要以上下游研發全鏈條實力和積累作為支持，才能開發出經得起錘煉的產品。舒沃替尼對于迪哲來說是源頭創新實力驗證的起點，如今隨著卓越的注冊臨床數據披露，加上獲得雙突破性療法的認定，有望加速上市步伐。也正是這種全球創新的質量， 迪哲才能吸引國內外頂級的專家進行合作，開展全球多中心的臨床試驗。

迪哲的競爭優勢在于堅持并踐行了真正的源頭創新。基于臨床未滿足需求，從疾病/靶點建立科學假說、設計藥物分子、開展細胞和動物模型試驗出發，到設計人體試驗方案并開展臨床研究，都體現著源頭創新理念。在這種理念的引導下，不僅誕生了BIC潛力的舒沃替尼，還有在外周T細胞淋巴瘤（PTCL）中具有FIC潛力的JAK1抑制劑戈利昔替尼。

來源：迪哲醫藥

管線產品中，DZD1516的國際多中心臨床研究積極結果也在本屆ESMO亮相。DZD1516是迪哲基于特有的腫瘤中樞神經系統轉移研究平臺，設計和開發的具有穿透血腦屏障的高選擇性HER2抑制劑。此外，DZD2269和DZD8586也都完成了臨床I期研究，等待開始有效性研究。其中，DZD2269為A2aR受體拮抗劑，目前全球尚未有相關產品獲批腫瘤適應癥，而DZD8586有望像BTK抑制劑那般開啟腫瘤和自免領域兩類疾病的探索。

4年內在腫瘤和自免領域收獲了包括2項關鍵注冊性臨床研究的5個國際多中心臨床產品，且均為自研并享有全球權益。這樣的成績，正是迪哲基于特有的多項轉化科學和分子發現核心技術平臺，不斷加速創新藥研發速度并提升成功率的成果。尤其有望首個商業化的舒沃替尼，劑量爬坡試驗在模型引導藥物研發平臺的助力下，較同類產品節省了整整一年時間，開發速率確實令人驚嘆。

/ 04 /總結

在極具挑戰的EGFR exon20ins小分子藥物上，舒沃替尼高達近60%的ORR數據再次力證中國創新藥完全有能力成為全球FIC/BIC。或許，舒沃替尼本身的成功未必可以原樣復制，但迪哲聚焦源頭創新的思考、決策和技術布局不僅是誕生FIC/BIC的必備能力，也應是中國創新藥企該具備的實力。作為代表性的創新企業，迪哲已經跑出了中國創新藥的新高度，而更高的征程還在繼續。

另一方面，隨著國內以臨床價值為導向的政策落地，創新藥也只有優于標準療法才能走的順暢，這就形成了中國創新藥FIC/BIC誕生的環境土壤。

實力和環境的不斷成熟，也將加速推進中國創新藥步入FIC/BIC時代。

參考資料

[1] 楊雪, 趙軍. EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC治療的臨床研究進展.中國肺癌雜志, 2022, 25(5): 337-350

[2] Zofia Piotrowska, et al. 2020ASCO abstr.9513;Fenneke Zwierenga, et al. Lung Cancer 170(2022)133-140;B. Han, et al. 2021 ESMO Abstract 1325

[3] Current and Emerging Treatment Standards in EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC，2022 WCLC

[4].Wen Ouyang, et al. Metachronous brain metastasis in patients with EGFR-mutant NSCLC indicates a worse prognosis. J Cancer. 2020;11(24):7283-7290.

[5] Won YK, et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis in non-small cell lung cancer. Radiat Oncol J. 2015;33(3):207-216.

[6] Cardona AF, et al.EGFR exon 20 insertion in lung adenocarcinomas among Hispanics (geno1.2-CLICaP). Lung Cancer 2018;125:265–72.

[7].Yang G, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer 2020.

[8] Pasi A J?nne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non–small cell lung cancer: Treatment beyond progressive disease in platinum-pretreated patients with and without intracranial PD.2022 ASCO abstract 9099

[9] Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689