疫情期間，疫苗產(chǎn)品的陸續(xù)獲批較好驗(yàn)證了相關(guān)研發(fā)企業(yè)的技術(shù)平臺(tái)和研發(fā)實(shí)力，呼吸道疾病的關(guān)注度也得以飆升。而當(dāng)一切回到常態(tài)，疫苗的下一個(gè)價(jià)值舞臺(tái)在哪?如何運(yùn)用技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)打造新的重磅產(chǎn)品?誰(shuí)又在堅(jiān)持深耕呼吸道疫苗領(lǐng)域?

7月11日，三葉草生物公布了商業(yè)化和研發(fā)管線的最新進(jìn)展，其中有兩個(gè)亮點(diǎn)最值得關(guān)注：第一，在國(guó)內(nèi)流感疫苗當(dāng)前滲透率僅約3%、而四價(jià)流感疫苗漸成主流的情況下，三葉草生物年初引進(jìn)了國(guó)光生物科技股份有限公司(國(guó)光生技)的四價(jià)季節(jié)性流感疫苗AdimFlu-S(QIS)，現(xiàn)已準(zhǔn)備就緒，即將開(kāi)啟商業(yè)化;二是明確聚焦呼吸道疫苗領(lǐng)域后，其正在利用已經(jīng)驗(yàn)證的Trimer-Tag蛋白質(zhì)三聚體化技術(shù)平臺(tái)重點(diǎn)推進(jìn)RSV(呼吸道合胞病毒)候選疫苗SCB-1019的研發(fā)。

發(fā)力呼吸道疫苗領(lǐng)域可以說(shuō)是三葉草生物的第三大重要發(fā)展階段：經(jīng)過(guò)數(shù)年在Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)和自研領(lǐng)域上的積累與沉淀后，其重組蛋白新冠疫苗的研發(fā)與上市驗(yàn)證了這一核心技術(shù)平臺(tái)和其自主研發(fā)實(shí)力;同時(shí)，也為其具備豐富疫苗開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)和能力的團(tuán)隊(duì)加碼。更重要的，是助其找到了接下來(lái)更為明晰、精細(xì)的發(fā)展方向。

今年以來(lái)，三葉草生物致力打造“領(lǐng)先的呼吸道疫苗產(chǎn)品組合”，以“引入+自研”雙線并進(jìn)，很快調(diào)整了產(chǎn)品布局：一邊成為四價(jià)季節(jié)性流感疫苗AdimFlu-S(QIS)在大陸市場(chǎng)的獨(dú)家代理，快速組建起自營(yíng)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并與廣泛的區(qū)域渠道推廣商達(dá)成合作，用以補(bǔ)充支持三葉草生物已建立和不斷增長(zhǎng)的商業(yè)能力，最大化實(shí)現(xiàn)該流感疫苗在中國(guó)各地的銷售可及性;另一邊提速自研管線的進(jìn)展，優(yōu)先專注RSV疫苗、同時(shí)把握相關(guān)重要的交叉推廣、聯(lián)合配給和長(zhǎng)期生命周期管理機(jī)會(huì)。另在引入產(chǎn)品管線上，其優(yōu)先考慮的呼吸道疫苗產(chǎn)品包括季節(jié)性流感疫苗、新冠疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗和肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)。

邁入新的階段，三葉草生物為何首步選擇沖刺流感疫苗和RSV疫苗這兩大細(xì)分賽道?對(duì)應(yīng)的商業(yè)化前景和市場(chǎng)潛力如何?其技術(shù)平臺(tái)能在產(chǎn)品創(chuàng)新研發(fā)上突破哪些壁壘?

01

切入RSV疫苗賽道，有何“殺手锏”?

RSV疫苗近期出現(xiàn)在大眾視野里的頻率有些高。今年以來(lái)，來(lái)自GSK、輝瑞的重組蛋白R(shí)SV疫苗先后獲批上市，而在近期，Moderna的mRNA RSV 疫苗亦向多國(guó)遞交了上市申請(qǐng)。半年時(shí)間RSV疫苗領(lǐng)域捷報(bào)頻傳，然而，這是整個(gè)RSV領(lǐng)域歷經(jīng)了60年苦心研究后的成果，此前很長(zhǎng)一段時(shí)間都面臨著沒(méi)有疫苗、也沒(méi)有通用處方治療方法的處境。而GSK RSV疫苗產(chǎn)品的獲批，正是全球首款。放眼國(guó)內(nèi)，目前尚無(wú)用于RSV防治的有效手段，僅一款自主研發(fā)的RSV疫苗產(chǎn)品處于臨床中期，絕大多數(shù)還處于臨床前階段。

然而，RSV疫苗當(dāng)前卻存在著巨大的接種“缺口”。

RSV是導(dǎo)致老年人和嬰兒急性呼吸道感染、疾病和死亡的主要原因之一。在中國(guó)，60歲及以上人口約有2.7億，是全球老年人口最多的國(guó)家。另外，WHO關(guān)于兒童急性呼吸道感染的病因?qū)W研究表明，RSV感染占兒童呼吸道疾病的60%以上。中國(guó)是兒童RSV疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，其在門診、急診和住院等多方醫(yī)療資源上的消耗，無(wú)疑是巨大的，而接種RSV疫苗，可謂是最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防手段。此外，目前中國(guó)其它呼吸道疫苗(肺炎球菌和流感疫苗)的自費(fèi)市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勁，且正處于不斷增長(zhǎng)的狀態(tài)。

基于此，RSV疫苗市場(chǎng)正具備較強(qiáng)的吸引力，預(yù)計(jì)全球RSV疫苗市場(chǎng)的年銷售額峰值可超過(guò)100億美元，這將使其與肺炎球菌疫苗市場(chǎng)的規(guī)模相當(dāng)。

不過(guò)，RSV疫苗研發(fā)具備一定技術(shù)難點(diǎn)，前60年里有多個(gè)項(xiàng)目在臨床階段折戟，最關(guān)鍵的難題之一如F蛋白的不穩(wěn)定性會(huì)對(duì)疫苗的開(kāi)發(fā)造成一定影響。

具體來(lái)看，RSV病毒表面通常存在G、F、SH三種蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人體的關(guān)鍵，F(xiàn)蛋白又以兩種形式存在：融合前(Pre-F)形式(不穩(wěn)定)和融合后(Post-F)形式。當(dāng)病毒和宿主細(xì)胞聚集在一起時(shí)，蛋白質(zhì)呈現(xiàn)Pre-F形式，感染后這種蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)镻ost-F形式。RSV融合(F)抗原在其天然三聚體化和穩(wěn)定的融合前構(gòu)象(Pre-F)對(duì)于通過(guò)保留最有效的中和抗體表位來(lái)賦予保護(hù)效力至關(guān)重要，但由于體外生產(chǎn)的F抗原趨向融合后構(gòu)象(Post-F)，表達(dá)穩(wěn)定融合前Pre-F抗原歷來(lái)具有挑戰(zhàn)性。而Post-F缺乏多種中和抗體表位，在以往的臨床試驗(yàn)中未能顯示出保護(hù)效力。

為了獲得穩(wěn)定的Pre-F，三葉草生物利用其Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)，結(jié)合其專有的穩(wěn)定Pre-F突變來(lái)生產(chǎn)RSV候選疫苗(SCB-1019)。截至目前，三葉草生物已證實(shí)，SCB-1019保留了所有最突出的中和抗體表位(位點(diǎn)?、V、IV、III、II、I)，值得注意的是，SCB-1019不與融合后的特異性單克隆抗體結(jié)合，這可能使SCB-1019達(dá)到頂級(jí)的保護(hù)效力水平。

另從免疫學(xué)廣度方面來(lái)看，目前大多數(shù)正在開(kāi)發(fā)的RSV疫苗都是基于單價(jià)的RSV A F抗原。然而，兩個(gè)主要的RSV群體(RSV A和RSV B)的暴發(fā)通常在不同季節(jié)交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差異導(dǎo)致了不同的抗體結(jié)合表位，包括在Pre-F最有效的中和位點(diǎn)(如位點(diǎn)?和位點(diǎn)V)。而SCB-1019可用于誘導(dǎo)RSV A和RSV B的中和，可有助于在不同地區(qū)和季節(jié)提供更為廣泛和持久的RSV感染保護(hù)。

當(dāng)然，除了考慮疫苗的科學(xué)設(shè)計(jì)、市場(chǎng)潛力和經(jīng)濟(jì)效益，衡量其價(jià)值和競(jìng)爭(zhēng)力的最關(guān)鍵因素，是其安全性、免疫原性、耐受性等指標(biāo)，尤其是像RSV疫苗這種接種群體為嬰幼兒和老人的產(chǎn)品。據(jù)了解，使用水包油乳劑佐劑的重組蛋白疫苗和mRNA疫苗的不良事件發(fā)生率要高于其他重組蛋白疫苗。根據(jù)截至目前所開(kāi)展的臨床前研究，三葉草生物計(jì)劃SCB-1019在開(kāi)發(fā)時(shí)不使用水包油乳劑佐劑，因此有望具有行業(yè)領(lǐng)先的安全性和耐受性，可能適用于嬰兒群體。

結(jié)合其經(jīng)優(yōu)化的科學(xué)設(shè)計(jì)、經(jīng)驗(yàn)證的研發(fā)實(shí)力和Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)的差異化優(yōu)勢(shì)，以及GMP生產(chǎn)能力，三葉草生物有望成為首批RSV Pre-F疫苗進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)疫苗廠商，而其在RSV疫苗領(lǐng)域的專注和探索無(wú)疑也極大助力了整條賽道快速取得突破。關(guān)于更多SCB-1019相關(guān)的臨床前數(shù)據(jù)和開(kāi)發(fā)計(jì)劃，三葉草生物計(jì)劃在今年下半年披露。

02

四價(jià)流感疫苗即將商業(yè)化，策略是什么?

除了此前已經(jīng)獲批上市的重組蛋白新冠疫苗，三葉草生物目前在呼吸道領(lǐng)域的另一款商業(yè)化產(chǎn)品押注在流感疫苗這條賽道。

流感作為季節(jié)性呼吸道傳染病，給人類健康造成了較大威脅，但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)流感疫苗的滲透率目前還處于較低水平。不過(guò)，還在新冠疫情暴發(fā)之前，中國(guó)的流感疫苗市場(chǎng)就以35%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，而在近兩年，隨著疫苗接種意識(shí)的提高和相關(guān)政策的利好，流感疫苗接種市場(chǎng)正在持續(xù)、逐步地?cái)U(kuò)大。東吳證券此前預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)流感疫苗未來(lái)3-5年的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到105-230億元。

其中，相較于傳統(tǒng)三價(jià)流感疫苗，由于四價(jià)流感疫苗能夠覆蓋更多的病毒亞型、具備更高的保護(hù)效力，自從2018年四價(jià)流感疫苗在國(guó)內(nèi)首次獲批以來(lái)，就快速地?fù)屨际袌?chǎng)份額，逐漸成為主流。有數(shù)據(jù)顯示，2022年，四價(jià)流感疫苗的市場(chǎng)份額已達(dá)70%，根據(jù)中國(guó)市場(chǎng)需求，預(yù)計(jì)從三價(jià)疫苗到四價(jià)疫苗的轉(zhuǎn)換將持續(xù)進(jìn)行。

今年2月，三葉草生物發(fā)布公告，稱與國(guó)光生技達(dá)成了AdimFlu-S(QIS)在中國(guó)分銷的獨(dú)家協(xié)議，該產(chǎn)品是唯一獲批用于三歲及以上人群的進(jìn)口四價(jià)季節(jié)性流感疫苗，而通過(guò)該筆交易，三葉草生物成為唯一一家同時(shí)擁有商業(yè)化階段的四價(jià)季節(jié)性流感疫苗和新冠疫苗加強(qiáng)針的中國(guó)公司。

根據(jù)其協(xié)議內(nèi)容，三葉草生物還將有可能進(jìn)一步與國(guó)光生技在孟加拉國(guó)、巴西和菲律賓進(jìn)行商業(yè)化授權(quán)的合作，并有望與國(guó)光生技合作開(kāi)發(fā)其他候選疫苗，包括下一代流感疫苗。

2023年流感季，三葉草生物所采購(gòu)的四價(jià)流感疫苗訂單已陸續(xù)完成工廠生產(chǎn)、原產(chǎn)地監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)放行，首批產(chǎn)品預(yù)計(jì)今年9月獲得產(chǎn)品批簽發(fā)，到時(shí)將主要先供應(yīng)中國(guó)大陸北方市場(chǎng)，后續(xù)獲批的流感疫苗再逐步向南方地域供應(yīng)。

值得注意的是，為了提速產(chǎn)品在2023年的商業(yè)化，三葉草生物已在較短時(shí)間內(nèi)完成了在國(guó)內(nèi)的初始商業(yè)化團(tuán)隊(duì)搭建，計(jì)劃在今年初步完成對(duì)一二線重點(diǎn)城市和內(nèi)陸廣闊市場(chǎng)地區(qū)的疾控中心及接種點(diǎn)的產(chǎn)品全面準(zhǔn)入覆蓋。此外，三葉草生物在今年5月宣布與科園信海(北京)醫(yī)療用品貿(mào)易有限公司達(dá)成合作，利用后者廣泛的銷售和分銷網(wǎng)絡(luò)來(lái)補(bǔ)充支持三葉草生物的商業(yè)能力，最大化實(shí)現(xiàn)該流感疫苗在中國(guó)各地的可及性。

據(jù)了解, 市場(chǎng)進(jìn)口四價(jià)流感疫苗接種均價(jià)在200元/針左右，故AdimFlu-S(QIS)的商業(yè)化在未來(lái)幾年或?qū)槿~草生物逐步帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的財(cái)務(wù)貢獻(xiàn)。

同時(shí)，三葉草生物的運(yùn)營(yíng)效率已經(jīng)得到了實(shí)質(zhì)性的提高。截至今年6月30日，三葉草生物手握約15億元的現(xiàn)金余額，截至去年底為18.6億元人民幣。與去年同期相比，現(xiàn)金的消耗大幅度減少。這主要?dú)w功于新冠產(chǎn)品的研發(fā)已大部分完成，而且今年上半年三葉草生物也實(shí)現(xiàn)了約50%的運(yùn)營(yíng)支出減少。

一邊積極推進(jìn)商業(yè)化，并在不斷變化的環(huán)境中快速調(diào)整策略、學(xué)會(huì)適應(yīng)、及時(shí)優(yōu)化經(jīng)營(yíng)效率，另一邊又鎖定呼吸道疫苗領(lǐng)域的藍(lán)海市場(chǎng)，充分發(fā)揮技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)加速研發(fā)布局。在兩線并行下，步入全新階段的三葉草生物正在找尋最適合自身定位和能支撐長(zhǎng)久發(fā)展之道的邏輯，而從目前產(chǎn)品布局速度、財(cái)務(wù)改善狀況等多個(gè)維度來(lái)看，這家疫苗研發(fā)企業(yè)已朝著目標(biāo)邁出了極關(guān)鍵的一步。