肉毒素作為一種神經毒素，被廣泛應用于除皺、塑形等醫美領域，以及神經、康復、泌尿等臨床治療領域，且適應癥仍在不斷探索擴大中。根據ISAPS發布的Global Survey 2023數據，2023年全球共進行肉毒素注射約888萬例，占非手術醫美的46.3%，位居醫美非外科手術處理類榜首。

目前，全球上市的肉毒素產品主要為天然A型肉毒素，市場主要被BOTOX?、Dysport?、XEOMIN?、Letybo?、NABOTA?、衡力?等幾大產品占據。隨著重組蛋白技術的發展，經過肉毒素領域科學家和研發專家多年探索，重組A型肉毒素開發獲得成功并已推進到臨床。重組A型肉毒素憑借其高純度、低生物風險、低免疫風險、高生產效率、低成本等優勢，有望帶領肉毒素行業進入新時代。

01 肉毒素市場較為集中，產品創新發展加速

目前全球肉毒素市場集中，呈現寡頭狀況

早在上個世紀，肉毒素已在斜視、眼瞼痙攣、除皺等應用領域進行治療探索。1989年，美國FDA批準了肉毒素用于治療眼瞼痙攣和斜視；2002年，美國FDA批準了全球首個A型肉毒素產品——BOTOX?，用于改善中至重度眉間紋。目前，全球范圍內已有超10款天然肉毒素產品上市。

天然肉毒素由肉毒桿菌發酵產生，其品質高度依賴于肉毒桿菌菌株的特性，同時由于活的肉毒桿菌具有高生物風險，相關生產在大部分國家受到限制甚至禁止，且生產設施投資成本高昂，再加之天然肉毒素的生產工藝復雜、產量有限等局限性，行業發展較為緩慢。并且肉毒素產品不同于傳統藥物，可應用于臨床治療及醫美領域，而在醫美市場的銷售表現則較依賴于消費者對產品及品牌的認知。因此，肉毒素賽道的生產準入和商業競爭的門檻高，導致市場較集中。目前，在全球范圍內，肉毒素主要產地集中在美國、歐洲、中國、韓國等少數幾個國家，市場份額被BOTOX?為主的5-6個品牌所占據。

天然肉毒素產品在醫美市場銷售可觀。ISAPS調查數據顯示，近5年來肉毒素治療量穩居醫美非外科手術處理類TOP 1，從2019年的627.1萬例增長到2023年的887.8萬例，五年內增長約40%，市場規模不斷擴大。

根據公司年報信息，2023年，Allergen的BOTOX?產品在醫美領域和臨床治療分別獲得26.8億美元、30.0億美元的銷售業績；Ipsen的Dysport?銷售額達到約7.1億美元；Hugel的Letybo?銷售額為1.2億美元。BOTOX?憑借其先發上市的優勢、產品品質的優良及品牌的高認知度，2023年以56.8億美元的銷售額遠超其它肉毒素品牌，在全球獨占鰲頭。此外，韓國在肉毒素領域擁有的生產企業和品牌最多，主要都應用于醫美領域，但多個韓國品牌的肉毒素菌株來源未得到相關機構認證，專利糾紛多次發生，甚至產品許可被吊銷。總體韓國的肉毒素生產企業實力、能力、質量等良莠不齊，在全球肉毒素市場份額中比例仍然較低。

進口產品占據中國肉毒素市場主要份額，本土研發創新引領產業格局變遷

在中國市場，根據國家藥品監督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A型天然肉毒素產品上市，分別是Allergen公司研發的BOTOX?（保妥適?）、中國蘭州生物制品研究所的衡力?、Ipsen公司研發的Dysport?（吉適?）、Hugel公司研發的Letybo?（樂提葆?），以及2024年2月上市的來自德國Merz的XEOMIN?（西馬）和9月新獲批的復星醫藥引進的Revance的達希斐?（Daxxify?）。其中，BOTOX?憑借其在醫美領域的先發上市、品牌影響力、營銷能力等優勢，常年占據中國A型肉毒素市場份額TOP 1。

同時，多家企業的多款A型肉毒素產品處于臨床III期及上市申請階段，包括大熊制藥、愛美客（引進韓國的Huons）、Inibio、譽顏制藥；艾爾建和蘭州生物的已上市肉毒素產品處于拓展適應癥的臨床III期階段。其中，譽顏制藥的YY001管線為全球首個創新性采用重組蛋白技術并進入臨床的重組A型肉毒素。重組A型肉毒素具有生物風險低、高純度、免疫風險低、生產效率高、產能可控等優勢，可破解天然A型肉毒素存在的限制成為新一代肉毒產品，有望改變現有A型肉毒素賽道格局。

肉毒素在創新技術迭代上仍有很大的拓展空間。傳統的天然A型肉毒素由于分子結構確定，主要應用場景已基本開發。而重組A型肉毒素在重組蛋白技術上，可進一步與分子異構、融合蛋白等技術聯合應用，對A型肉毒素的分子結構及作用靶點進行分析與調控，從而針對實際需求開發出起效更快、效期更長、注射更精準、使用更方便、彌散度可調控等的新型肉毒素。

02 肉毒素應用場景廣，在醫美和治療領域均具有重要價值

A型肉毒素作用機制

A型肉毒素屬于Zn2+依賴的蛋白水解酶家族，由一條100kD的重鏈與一條50kD的輕鏈組成。A型肉毒素的重鏈可特異性地與神經細胞包膜結合進入細胞，輕鏈可特異性地水解突觸前膜上的SNAP-25蛋白，從而影響參與細胞內吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻礙乙酰膽堿等神經遞質小泡與突觸前膜融合，不能釋放神經遞質，引起肌肉松弛、抑制腺體分泌等化學性去神經作用。

A型肉毒素根據使用場景的差異，包括在醫美機構使用，目的為改善面頸部皮膚狀態、局部塑形或治療脫發等的醫美領域，以及在醫院神經、康復等科室使用，通過調節神經、肌肉、腺體等功能而發揮治療疾病作用的臨床治療領域。

A型肉毒素在醫美領域深受消費者青睞

在醫美領域，A型肉毒素是一種深受消費者歡迎的微創醫美手段，可應用于面頸部除皺、輪廓塑形、面部提升、改善腺體分泌、治療脫發、預防性治療等場景。

面頸部除皺：A型肉毒素通過阻斷神經肌肉間的沖動傳遞，放松過度收縮的小肌肉，可以改善面部動力性皺紋。A型肉毒素常用于眉間紋、額紋、魚尾紋、皺鼻紋、口周紋、木偶紋、頸橫紋等面頸部皺紋的改善治療。

輪廓塑形：A型肉毒素阻止神經肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，導致神經無法支配肌肉運動，使肌肉因失去功能而萎縮減小，達到雕塑輪廓線條的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦臉，腓腸肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩頸部線條等。

面部提升：對面部降肌表淺肌纖維注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占據優勢，從而達到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，頸闊肌注射可降低其對中下面部皮膚的牽拉，提升下面部，使下頜緣輪廓更清晰。

改善腺體分泌：皮脂腺表達α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAchR），故A型肉毒素可通過阻斷膽堿能信號傳導和抑制神經調節作用來有效減少皮脂產生、縮小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位為皮脂溢出區，相關研究多見于前額。

治療脫發：雄激素性脫發與二氫睪酮（DHT）及微循環不足相關。肉毒素可松弛頭皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，進而清除局部積累的DHT并減少DHT產生，從而減輕雄激素對易感毛囊的作用，減少毛發脫落。

預防性治療：SAMCEP學會共識指出，隨著人們認識到肉毒素注射對面部皺紋的預防和治療以及面部穩定（主要是眉尾和嘴角）均有顯著作用，越來越多的人要求在更早的年齡注射肉毒素。Rivkin等人研究發現，長期、連續性使用肉毒素可使皮膚和表皮重塑，預防皺紋形成，并具有改善皮膚質量潛在收益。

醫療領域潛在適應癥眾多，肉毒素臨床價值持續展現

肉毒素具有強效的神經阻滯作用，對于肌肉過度收縮相關的異常運動或姿勢、疼痛、自主神經功能亢進等疾病，肉毒素可能是有效的對癥療法。

治療運動障礙：肉毒素具有降低痙攣肌肉肌張力的作用，改善痙攣發作頻率和強度，可用于治療眼瞼痙攣、偏側面肌痙攣、頸部肌張力障礙、喉肌肌張力障礙、肢體肌張力障礙、震顫、抽動障礙、口下頜肌張力障礙等疾病。

改善痙攣狀態：肉毒素可用于上運動神經元損害所致的上、下肢痙攣狀態。如對腦卒中所致上肢痙攣狀態，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌張力或痙攣狀態程度，減輕殘疾程度；對成人上運動神經元損傷繼發的下肢痙攣，肉毒素可降低肌張力，減少多發性硬化所致的下肢痛性痙攣，改善被動功能。

調節自主神經功能障礙：雙側腮腺或下頜下腺注射肉毒素，可改善患者流涎頻率，減少唾液分泌量及嚴重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由膽堿能神經支配的汗腺分析，從而治療多汗癥。此外，肉毒素可改善神經源性膀胱過度活動癥，改善膀胱容量、順應性和逼尿肌穩定性。

鎮痛：肉毒素可用于慢性偏頭痛（有或無藥物過量使用性頭痛）的預防性治療，可減少頭疼發作天數；在三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、糖尿病性周圍神經痛等神經病理性疼痛也有應用，注射后患者疼痛改善或完全緩解。

預防和治療瘢痕：肉毒素已被用于預防和治療病理性瘢痕，但具體機制尚不明確，可能與肉毒素降低成纖維細胞增殖、減少膠原纖維沉積、抑制炎癥因子釋放和減少血管新生等機制有關。預防性治療建議在術后14天內進行肉毒素注射；肉毒素聯合糖皮質激素皮損內注射治療增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于單糖皮質激素治療。

治療慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎癥狀，尤其是對流涕癥狀安全有效、療效持久。作用機制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神經節突觸前膽堿能神經末梢釋放乙酰膽堿，誘導鼻黏膜腺細胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎癥介質釋放，減少鼻黏膜中的嗜酸粒細胞浸潤和毛細血管擴張。

03 天然肉毒素監管嚴格，肉毒素行業準入壁壘高

監管審批門檻

天然肉毒素由肉毒桿菌發酵產生，若在生產過程中發生肉毒桿菌的泄露及傳播，將造成嚴重的生化風險和公共衛生事件。因此，各國政府機構對天然肉毒素的研發和生產嚴格監管，開發和制造天然肉毒素除滿足GMP要求外，還需在BSL-3或更高級別的環境中進行，并受到CDC監管。因監管嚴格，導致天然肉毒素產品生產門檻極高，從研發到上市的周期較長，因此產品集中在少數品牌。同時，過去由于肉毒素企業的銷售和盈利可觀，加之用肉毒桿菌研發過程存在安全風險，業內創新研發的動力和能力不足，監管也一直停留在傳統的認知，偏于保守。

但是隨著肉毒素產品技術研發熱度提升，尤其是重組蛋白技術在肉毒素研發上的突破，研究領域、工業領域和監管機構對肉毒素的認知越來越深刻，對風險評估越來越客觀，把控也越來越專業，加之監管機構自身的規范管理，提升效率等舉措，目前肉毒素的審批時間已與其它藥品類似，如分析樂提葆?（100單位/瓶）在中國藥監局的上市審批時間表，從申請提報到注冊獲批總體歷時約16個月。

生產工序復雜

肉毒桿菌是一種嚴格厭氧菌，對培養基要求嚴格，生產過程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和設備，并對納米加工水平要求高；鑒定純化毒素，驗證安全性及有效性較為困難；肉毒素產品貯存和運輸過程普遍也需保持全程冷鏈。

批次間穩定性

肉毒桿菌生產肉毒素時會產生其它蛋白物質，天然肉毒素效果受到菌株、提純工藝等因素影響，產品批次間可能出現差異。在定量檢測階段，由于制劑中蛋白含量在納克級別，普通儀器難以精確檢測，通常使用動物實驗進行定量。但實驗動物存在個體間偏差較大的問題，如何保證動物試驗檢測系統的穩定性和準確性，是肉毒素產品研發中一個關鍵環節，存在較高的技術壁壘。研發能力和經驗強的團隊，從菌株到工藝最終到動物實驗的定量檢測可形成系統性優勢，使得批間產品質量更穩定一致，并體現為患者治療的反應率更高，反之就可能出現產品質量起伏不定，患者治療反應率低。

超敏反應

肉毒素本身為異體蛋白，注射后可能誘發機體發生超敏反應。目前上市的天然肉毒素產品，除XEOMIN?外，其它A型肉毒素產品均含有一組由若干血細胞凝集素（HA）和非毒性非血細胞凝集素（NTNH）組成的結合蛋白（NAPs），加之賦形劑的存在，注射后可能引起皮膚發生遲發型超敏反應。

免疫耐受

A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常為3~6個月，需多次重復注射。隨著肉毒素注射次數增多，機體產生的中和抗體的滴度逐步提高，可能導致注射后繼發性無應答，出現多次使用后療效降低的情況。

04 重組肉毒素具有更高的純度、安全性和更顯著的反應率

A型肉毒素主要技術路線分析

根據生產技術的差異，A型肉毒素可以分為天然A型肉毒素和重組A型肉毒素兩類。

天然A型肉毒素：使用肉毒桿菌發酵進行生產，提純后獲得天然A型肉毒素。

重組A型肉毒素：通過將A型肉毒素的基因序列表達在大腸桿菌等工程菌中，工程菌發酵產生肉毒素前體蛋白，激活后獲得重組A型肉毒素。

重組肉毒素潛力看好，海內外多家企業相繼布局

海外布局重組肉毒素的企業代表為Ipsen。官網數據顯示，Ipsen目前僅IPN10200一條重組肉毒素管線。IPN10200為E型重組肉毒素，以患者未滿足的長效治療需求為動力，用于治療神經系統相關的肌肉僵硬、痙攣和疼痛；通過工程化設計，提高肉毒素對受體親和力，增強內化作用；降低肉毒素擴散到周圍組織的風險，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年進入臨床研究，截至2024年3月，該管線有兩個適應癥處于臨床II期試驗，分別為中度至重度上面部皺紋、成人上肢痙攣。

國內布局重組肉毒素技術的企業較少。根據國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）數據，截至2024年9月13日，僅有3款重組A型肉毒素管線進入臨床階段，分別為譽顏制藥的YY001管線、君合盟生物的JHM03管線和迪新宸科的DN001管線。三家企業的研發進度不一，且產品管線的技術工藝上也有所區別：

譽顏制藥：CDE數據顯示，譽顏制藥的YY001于2022年3月獲批開展臨床I/II期試驗，適應癥為中至重度眉間紋，是全球范圍內首個進入臨床的重組A型肉毒素產品。I/II期臨床試驗已于2023年5月完成。同時，CDE數據顯示該管線已于2023年12月啟動III期臨床。根據公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召開了臨床總結會，宣布完成III期臨床，并啟動BLA的申報。該管線采用大腸桿菌作為工程菌，模擬天然肉毒素產生過程，生產出的重組A型肉毒素YY001與天然A型肉毒素從分子結構、理化表征、生物活性等高度一致；且純度高達99%以上，遠超目前市場上占據絕大部分銷售的天然A型肉毒素；臨床試驗顯示使用效果更佳、安全性更優。此外，YY001還于2024年7月獲CDE批準開展成人上肢肌肉痙攣臨床試驗，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受試者入組，這是全球首次將重組A型肉毒素應用于醫療領域的重要里程碑。

君合盟：繼譽顏制藥之后，君合盟的重組肉毒素管線JHM03于2023年12月獲CDE批準開展I/II期臨床，適應癥是中、重度眉間紋。根據公司披露信息，目前JHM03的II期臨床試驗即將結束。君合盟與譽顏制藥均采用大腸桿菌發酵生產肉毒素，但據專業人士分析，其工藝技術和譽顏制藥有所區別。該工藝與天然肉毒素產生過程有所不同，而是采取輕重鏈分別表達然后二硫鍵結合的工藝，可能導致分子結構變化，結構發生變化的分子也許不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面還有待大量長期的臨床運用來驗證。

迪新宸科：迪新宸科的重組A型肉毒素管線DN001于2024年8月獲CDE批準開展I/II期臨床，適應癥也為中、重度眉間紋。對于該管線，公開信息尚無更多的披露。

根據公開信息，國內布局重組肉毒素賽道的企業還有若弋生物、耀海諾信等，其管線均處于臨床前階段：

若弋生物：通過自主建立了昆蟲細胞-桿狀病毒新型生產工藝平臺，致力于開發自抑制型、減毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制劑等工藝環節的開發，并進入商業批規模生產，預計2024年Q4申報IND。

耀海諾信：官網顯示公司于2024年1月自研立項重組肉毒素開發，包括A型和E型兩類重組肉毒素，且重組A型肉毒素已完成菌株篩選和成藥性研究工作，其純度超97%，活性在2*107 U/mg以上。

05 譽顏制藥重組肉毒素臨床表現優異，研發進度全球領先

譽顏制藥在研管線YY001技術特點

譽顏制藥運用基因重組和蛋白表達技術開發，使用工程化大腸桿菌進行A型重組肉毒素開發。YY001的產生過程與天然肉毒素產生過程一致，先使用工程化大腸桿菌發酵產生單鏈蛋白，再經蛋白酶切割后變為一條重鏈蛋白和一條輕鏈蛋白，重鏈和輕鏈蛋白通過一個二硫鍵連接構成150kDa單一活性雙鏈蛋白，即重組肉毒素。YY001的分子結構與天然A型肉毒素相同。鑒于天然A型肉毒素已有超過三十年的使用經驗，保證了具有同樣分子結構的YY001的生物功能和藥理藥效作用。

譽顏制藥創新設計了三重過濾技術，YY001產品純度高、比活性高、反應率顯著，150kDa神經毒素比例可高達99%以上，顯著高于大多數天然肉毒素（通常占制劑的13%-15%）。YY001的高純度可降低局部給藥劑量，I/II/III期臨床試驗顯示沒有特異性抗體產生，安全性更好，免疫耐受性更低。

此外，公司建設了符合GMP規范的生產設施，設計YY001凍干制劑年基礎產能為200萬瓶，已于2023年第一季度開始投入使用；未來YY001上市后，譽顏制藥YY001產能可根據市場需求靈活調整，產能儲備可滿足YY001商業化后5年內的20%以上市場總需求。

YY001應用場景廣泛，臨床數據優異

YY001具有多個潛在適應癥類型，包括眉間紋、上肢肌肉痙攣、眼瞼痙攣、咬肌肥大、以及潛在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日針對已完成的中、重度眉間紋適應癥的III期臨床總結會上，譽顏制藥公布的臨床數據顯示，YY001在大規模人群的III期臨床試驗中，表現出與已完成的I/II期臨床結果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部達到既定的臨床終點，較對照藥的數據表現優異。此外，譽顏制藥憑借其重組蛋白的技術平臺，依靠肉毒素領域內全球性的專家人才和多年積累的豐富研發經驗，可展開對A型肉毒素進一步優化升級，同時開發肉毒素的更多亞型；并通過分子異構、蛋白融合等技術，有望開發出更具臨床價值、適應癥更廣的迭代創新產品。

獲批在望，YY001先發優勢顯著

據悉，譽顏制藥在成功完成YY001的III臨床試驗后，即將向NMPA提交上市申報，在全球范圍內重組A型肉毒素的開發進展最快，先發優勢明顯。參比近幾年中國獲批上市的肉毒素產品注冊申報時間，如吉適?注冊申報時間約22個月，樂提葆?注冊申報時間約16個月，達希斐?注冊申報時間約17個月。考慮譽顏制藥作為國內本土生產企業，相比國外生產企業在資料準備和溝通上的便捷性，預計YY001的上市申報有望更高效率實現，成為全球首款上市的重組A型肉毒素產品，從而在商業化銷售上延續先發優勢，將更有利于YY001上市后的市場表現。

攜手華東醫藥，加快推進YY001市場渠道布局

2023年11月，華東醫藥與譽顏制藥簽署了產品獨家經銷協議，獲得YY001在中國大陸、香港、澳門地區醫美適應癥領域的獨家經銷協議。

華東醫藥業務覆蓋醫藥全產業鏈，其中醫美業務板塊聚焦全球醫美高端市場，包括Sinclair、欣可麗美學等多家子公司，在全球多國設有研發中心及生產基地，建立了近300人的專業化市場推廣團隊，已搭建起全球化醫美營銷網絡，產品銷售已覆蓋全球80多個國家和地區。其中，欣可麗美學為華東醫藥在國內的市場運營平臺，在其推廣下，再生型填充劑Ellansé?伊妍仕?自上市不到3年時間，已實現合作醫院數量超600家，培訓認證醫生數超1,100人。YY001借助華東醫藥的醫美市場營銷平臺，有望在上市后快速滲透全國醫美機構，改寫國內肉毒素競爭格局，并憑借其出色療效成為全球化肉毒素品牌。

在重組肉毒素賽道，中國企業研發進度已走在世界前沿。未來，預計隨著YY001作為全球首款重組肉毒素獲批上市，中國將成為重組肉毒素制造和生產大國，引領全球肉毒素行業步入新時代。

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