每經(jīng)編輯 萬(wàn)清澄

靠新冠口服藥一夜成名，但更想講好新故事，可能是真實(shí)生物再度遞表的心情。

2月18日，港交所網(wǎng)站顯示，真實(shí)生物已遞交招股說(shuō)明書(shū)，擬赴港上市。作為一家成立13年的生物科技公司，真實(shí)生物的高光時(shí)刻是2022年，當(dāng)時(shí)，公司的核心產(chǎn)品阿茲夫定成為國(guó)內(nèi)首款抗新冠口服藥物，上市當(dāng)年就一舉拿下超10億元銷售額。

如今，公司的最新招股書(shū)在“以研發(fā)為驅(qū)動(dòng)力的生物科技公司”的定位前添了“創(chuàng)新”二字，希望解決的問(wèn)題從“未滿足的醫(yī)療需求”細(xì)化為“解決現(xiàn)有治療方案中的耐藥性問(wèn)題”，都體現(xiàn)著公司加碼抗感染和腫瘤領(lǐng)域的決心。

深扎抗病毒領(lǐng)域，橫跨新冠和HIV兩大賽道

當(dāng)下，抗病毒藥物的市場(chǎng)潛力還在不斷釋放。根據(jù)弗若斯特沙利文，2018年至2023年，中國(guó)抗病毒藥物市場(chǎng)由2018年的35億美元增長(zhǎng)至2023年的78億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為17.1%，是全球增長(zhǎng)率的兩倍還多。

其中，艾滋病和新冠是抗病毒藥物市場(chǎng)的主要賽道，阿茲夫定都有參與，而其能夠橫跨兩條賽道的原因，是阿茲夫定作為一種嘧啶核苷藥物，具有廣譜抗病毒活性。而且，它在病毒感染治療領(lǐng)域展現(xiàn)了卓越的效果：不僅能夠抑制病毒的復(fù)制，還能通過(guò)增強(qiáng)免疫功能達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果，其安全性與有效性在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中及由獨(dú)立第三方發(fā)表的70篇論文中得到了證實(shí)。

在艾滋病領(lǐng)域，阿茲夫定是目前全球唯一一款雙靶點(diǎn)口服核苷藥物，可以與不同機(jī)制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，是多種二聯(lián)或三聯(lián)ART（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即聯(lián)合使用多種抗病毒藥物來(lái)抑制HIV病毒復(fù)制）方案中的骨干藥物；在抗新冠領(lǐng)域，阿茲夫定是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，能有效地抑制引起COVID-19的病毒SARS-CoV-2的復(fù)制。

真實(shí)生物的商業(yè)化，也是由這顆白色藥片開(kāi)啟的：2021年7月和2022年7月，阿茲夫定先后獲得國(guó)家藥監(jiān)局的附條件批準(zhǔn)，被用于治療HIV感染和成人普通型COVID-19，2022年7月，公司與復(fù)星醫(yī)藥簽訂獨(dú)家商業(yè)化戰(zhàn)略合作協(xié)議，當(dāng)年的銷售額就超過(guò)10億元。

截至2024年1月，阿茲夫定終端銷售超1000萬(wàn)瓶，是全球最暢銷的新冠藥物之一。2023年和2024年，真實(shí)生物分別實(shí)現(xiàn)收入3.44億元、2.38億元，均來(lái)自阿茲夫定。去年9月，真實(shí)生物終止與復(fù)星醫(yī)藥的合作，自建了超30人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)覆蓋了多家頭部電商平臺(tái)和廣泛醫(yī)療終端。而在成功續(xù)約2024年醫(yī)保目錄后，阿茲夫定已覆蓋全國(guó)31個(gè)省市超5萬(wàn)家醫(yī)療終端，新適應(yīng)癥獲批后可提前2—3年時(shí)間進(jìn)入一線醫(yī)療終端銷售。

當(dāng)前，艾滋病再次成為阿茲夫定的主場(chǎng)。根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，目前真實(shí)生物共有3條針對(duì)HIV感染的在研管線，已經(jīng)獲批的靶向RT-c/Vif的阿茲夫定，預(yù)計(jì)在2025年底前完成III期臨床試驗(yàn)并向國(guó)家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)報(bào)告；CL-197是一款開(kāi)發(fā)中的新型口服HIV候選藥物，其活性成分的半衰期長(zhǎng)達(dá)168小時(shí)，有望將服藥頻率從阿茲夫定的每日一次延長(zhǎng)到每周一次，計(jì)劃在今年完成I期試驗(yàn)，公司還計(jì)劃在海外提交CL-197的IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）。

另外，真實(shí)生物還有意讓CL-197和阿茲夫定“聯(lián)手”，打造全球首款全口服長(zhǎng)效僅每周服用一次的HIV治療藥物。盡管該管線還處于臨床前階段，但其競(jìng)爭(zhēng)力已經(jīng)足夠有想象力，因?yàn)榧幢闶侨ツ瓯弧犊茖W(xué)》（Science）雜志評(píng)為年度科學(xué)突破之首、號(hào)稱只需每半年注射一次的來(lái)那帕韋鈉（lenacapavir），也必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療耐藥患者，目前的現(xiàn)有藥物仍需每天服用。

重押腫瘤領(lǐng)域，阿茲夫定聯(lián)合療法值得關(guān)注

根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，真實(shí)生物正在重押腫瘤領(lǐng)域。與3年前相比，公司的腫瘤條線從7條增加到12條，占比超過(guò)70%，涵蓋了非小細(xì)胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤。

資料顯示，作為過(guò)去30年來(lái)唯一一款具備雙重機(jī)制的高選擇性核苷類藥物，阿茲夫定可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成及透過(guò)免疫調(diào)節(jié)提高免疫力，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤作用。

據(jù)披露，真實(shí)生物正在開(kāi)發(fā)阿茲夫定和PD-1聯(lián)用方案，用于肝癌、結(jié)直腸癌的治療；氘代奧希替尼——哆希替尼目前在I期臨床中，哆希替尼與奧希替尼的療效相似，且表現(xiàn)出更佳的安全性。去年11月，真實(shí)生物還遞交了阿茲夫定與哆希替尼聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌治療的臨床申請(qǐng)。

從已有成果看，阿茲夫定/PD-1的聯(lián)合療法用于治療肝癌和結(jié)直腸癌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明已實(shí)現(xiàn)腫瘤100%消除。在IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）上，取得非常優(yōu)異的成績(jī)，對(duì)于末線肺癌患者，達(dá)到100%有效控制，標(biāo)志著該聯(lián)合療法具有極高的抗腫瘤活性和潛在的臨床價(jià)值。

阿茲夫定用于治療晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)，則于2024年9月獲得了國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，已于2025年1月在上海啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，截至目前已有三名患者入組。這項(xiàng)擴(kuò)展的適應(yīng)癥在藥物的安全性已有數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在實(shí)際藥物獲批過(guò)程中將大大縮短上市時(shí)間，快速推向市場(chǎng)。

阿茲夫定/哆希替尼聯(lián)合療法用于治療非小細(xì)胞肺癌，動(dòng)物模型顯示腫瘤抑制率達(dá)到92.82%；阿茲夫定單藥療法及阿茲夫定╱CTX聯(lián)合療法治療血液腫瘤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示單藥療法對(duì)血液腫瘤有明顯的抑制作用，并在聯(lián)合療法中實(shí)現(xiàn)腫瘤100%消除。

更值得注意的是，憑借在藥物研發(fā)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，真實(shí)生物已經(jīng)建立了綜合全面的研發(fā)平臺(tái)，包括高選擇性新型核苷類廣譜抗腫瘤藥物研發(fā)平臺(tái)、TOPO1抑制劑及XDC藥物研發(fā)平臺(tái)、藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證平臺(tái)和創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)及優(yōu)化平臺(tái)。

目前，公司還在開(kāi)發(fā)靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOPO1)酶的抗癌藥物的項(xiàng)目，這個(gè)項(xiàng)目有著“AI+醫(yī)藥”的背景，真實(shí)生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)方法，突破傳統(tǒng)喜樹(shù)堿類藥物的結(jié)構(gòu)限制，改變母核結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)全新結(jié)構(gòu)的新型TOPO1抑制劑分子，和多個(gè)具有新一代毒素性質(zhì)的候選化合物。

其中，首個(gè)具有廣譜抗腫瘤活性的小分子藥物——ZSSW-136已被發(fā)現(xiàn)，在臨床使用最廣泛藥物伊立替康的耐藥腫瘤類器官實(shí)驗(yàn)中，ZSSW-136的活性是伊立替康的400倍，動(dòng)物模型上能完全抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床價(jià)值突出。

另外，公司還通過(guò)ZS-1003篩選出多個(gè)優(yōu)質(zhì)毒素候選化合物。與常用ADC毒素相比，這些候選化合物的抗腫瘤活性相當(dāng)，成藥性卻更優(yōu)。在ADC藥物研發(fā)火熱的當(dāng)下，這些具備全新母核結(jié)構(gòu)的毒素分子有望突破常用毒素耐藥困境，若用于各類XDC偶聯(lián)藥物項(xiàng)目，潛在BD價(jià)值極具想象空間。

明星科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，串聯(lián)創(chuàng)新藥研發(fā)全流程

在全球抗艾領(lǐng)域，吉利德是繞不開(kāi)的龍頭；在真實(shí)生物，作為董事長(zhǎng)、CEO兼首席科學(xué)官的杜錦發(fā)，是繞不開(kāi)的靈魂人物，而這家跨國(guó)藥企和這位“海歸”科學(xué)家，有過(guò)三次不淺的交集。

一是1998年，杜錦發(fā)加入美國(guó)生物制藥公司Triangle，3年后該公司被吉利德收購(gòu)；二是2001年至2011年，杜錦發(fā)在一家美國(guó)臨床階段制藥公司Pharmasset任職，這家公司于2012年被吉利德收購(gòu)；三是2012年至2015年，杜錦發(fā)入職吉利德，擔(dān)任高級(jí)研究科學(xué)家，主要負(fù)責(zé)新型抗病毒藥物的研究。

仔細(xì)復(fù)盤，這三次交集都碰撞出了精彩的火花。具體來(lái)說(shuō)，杜錦發(fā)在Triangle期間參與開(kāi)發(fā)的抗艾藥物恩曲他濱（FTC），后來(lái)成為吉利德十余年的創(chuàng)收主力；杜錦發(fā)在Pharmasset期間參與研發(fā)的核苷抗丙肝藥物，就是后來(lái)讓吉利德攬收上千億美元的丙肝治愈藥物索非布韋（Sofosbuvir）。該藥物榮獲蓋倫獎(jiǎng)，還被《細(xì)胞》雜志贊譽(yù)為當(dāng)代重大公共衛(wèi)生成就。

而且，杜錦發(fā)在吉利德?lián)胃吖芷陂g，吉利德在丙肝和艾滋病治療方面取得諸多突破，基于索非布韋的復(fù)方藥物Harvoni，進(jìn)一步提高了丙肝治療的便利性和治愈率，Truvada則獲得FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，用于暴露前預(yù)防（PrEP），成為全球首款預(yù)防HIV感染的藥物。

據(jù)媒體報(bào)道，真實(shí)生物的創(chuàng)始人王朝陽(yáng)為了邀請(qǐng)杜錦發(fā)加入公司，2012年—2015年期間數(shù)十次飛往美國(guó)，最終在2015年成功說(shuō)服杜錦發(fā)回國(guó)，此后，有了首席科學(xué)官帶頭的真實(shí)生物開(kāi)始羽翼豐滿，研發(fā)管線也日漸豐富。

在科學(xué)家團(tuán)隊(duì)中，與杜錦發(fā)并肩作戰(zhàn)的還有黨群、羅鋒、郭昌月、李磐等，他們均在國(guó)際知名生物醫(yī)藥公司任職多年，在創(chuàng)新藥物研發(fā)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床試驗(yàn)管理等關(guān)鍵領(lǐng)域，平均擁有近30年經(jīng)驗(yàn)，共同保障藥物研發(fā)的全流程。

其中，黨群作為公司總裁兼首席商務(wù)官，負(fù)責(zé)公司的業(yè)務(wù)發(fā)展及集團(tuán)上海研發(fā)中心的管理；羅鋒作為高級(jí)副總裁兼首席開(kāi)發(fā)官，主要負(fù)責(zé)管理北京研發(fā)中心（包括轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床運(yùn)營(yíng)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、注冊(cè)申請(qǐng)及藥物警戒等部門）;郭昌月和李磐作為公司副總裁，分別負(fù)責(zé)深圳真實(shí)大分子藥物的研發(fā)及行政管理、集團(tuán)小分子藥物的研發(fā)。

不難想象，借IPO募資之勢(shì)，真實(shí)生物有望再度加碼HIV與腫瘤藥物研發(fā)，加快阿茲夫定等候選藥物的臨床步伐。而這，也可能是真實(shí)生物拿到國(guó)際市場(chǎng)入場(chǎng)券，讓世界看到中國(guó)創(chuàng)新的發(fā)光點(diǎn)。